Метаболизм билирубина: от синтеза до экскреции
Повышенный билирубин, или гипербилирубинемия, является биохимическим маркером, отражающим нарушение баланса между скоростью образования и скоростью выведения желчных пигментов из организма. Клиническим проявлением выраженной гипербилирубинемии является желтуха (icterus) – иктеричное (желтушное) окрашивание кожи, склер и видимых слизистых оболочек, которое становится заметным при повышении концентрации общего билирубина в сыворотке крови выше 34-40 мкмоль/л.
Гипербилирубинемия не является самостоятельным заболеванием, а представляет собой полиэтиологический синдром, который может быть следствием гематологических, печеночных или билиарных патологий. Точная интерпретация повышенного уровня билирубина, основанная на анализе его фракций и сопутствующих лабораторных показателей, имеет фундаментальное значение для установления топического и нозологического диагноза.
Основным источником билирубина (около 80-85%) является катаболизм гема – железосодержащей простетической группы гемоглобина, высвобождающегося при разрушении стареющих эритроцитов в клетках ретикулоэндотелиальной системы (преимущественно в селезенке и печени).
Под действием фермента гемоксигеназы гем расщепляется с образованием вердоглобина, от которого затем отщепляется железо и белок глобин, а оставшаяся порфириновая структура превращается в биливердин. Биливердинредуктаза, в свою очередь, восстанавливает биливердин до неконъюгированного (непрямого) билирубина. Этот непрямой билирубин является жирорастворимым, токсичным соединением, нерастворимым в воде. Для транспорта в кровяном русле он прочно связывается с альбумином.
Комплекс билирубин-альбумин поступает в печень, где на поверхности гепатоцитов происходит отсоединение билирубина и его захват клеткой. Внутри гепатоцита, в гладком эндоплазматическом ретикулуме, осуществляется ключевой этап детоксикации – конъюгация. Под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ) к молекуле непрямого билирубина последовательно присоединяются две молекулы глюкуроновой кислоты. В результате образуется конъюгированный (прямой) билирубин – водорастворимая, нетоксичная форма, способная экскретироваться в желчь. Этот процесс превращает жирорастворимый пигмент в его водорастворимый аналог.
Конъюгированный билирубин активно секретируется гепатоцитами в желчные капилляры, откуда в составе желчи поступает в кишечник. В терминальном отделе подвздошной и в толстой кишке под действием бактериальных ферментов прямой билирубин восстанавливается до уробилиногенов.
Основная часть уробилиногенов окисляется до стеркобилиногенов и выводится с калом, придавая ему характерный коричневый цвет. Незначительная часть уробилиногенов всасывается обратно в кровь, попадая в печень (кишечно-печеночная циркуляция), и небольшое количество выводится почками с мочой.
Патогенетическая классификация и дифференциальная диагностика гипербилирубинемий
Нарушение на любом из этапов этого сложного метаболического пути приводит к накоплению билирубина в крови. В зависимости от уровня поражения выделяют три основных патогенетических типа гипербилирубинемии и, соответственно, желтухи: надпеченочную (гемолитическую), печеночную (паренхиматозную) и подпеченочную (механическую, или обтурационную).
Надпеченочная (гемолитическая) гипербилирубинемия
Данный тип гипербилирубинемии обусловлен избыточной продукцией непрямого билирубина, которая превышает конъюгационную способность печени. Основной причиной является гемолиз – усиленное разрушение эритроцитов. Это может происходить при различных гемолитических анемиях (наследственный сфероцитоз, талассемия, серповидно-клеточная анемия), аутоиммунных процессах, переливании несовместимой крови, а также при массивных гематомах, инфарктах внутренних органов и неэффективном эритропоэзе.
Печень при этом функционирует нормально, но не справляется с переработкой огромного количества поступающего пигмента. Лабораторно это проявляется изолированным повышением общего билирубина за счет неконъюгированной (непрямой) фракции.
Уровни печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) остаются в пределах нормы. В связи с усиленным образованием стеркобилина кал становится интенсивно окрашенным, а из-за повышенного образования и экскреции уробилина моча темнеет. Клинически, помимо желтухи лимонно-желтого оттенка, на первый план выходят симптомы анемии и спленомегалия.
Печеночная (паренхиматозная) гипербилирубинемия
Этот тип является следствием непосредственного повреждения гепатоцитов или нарушения ферментных систем печени. Патологический процесс может затрагивать один или несколько этапов метаболизма билирубина: захват, конъюгацию или экскрецию. При вирусных гепатитах, алкогольном, лекарственном или токсическом поражении печени, циррозе происходит некроз гепатоцитов, что приводит к нарушению всех их функций. В результате в крови повышается концентрация как непрямого билирубина (из-за нарушения захвата и конъюгации), так и прямого (из-за нарушения экскреции в желчь и его обратной диффузии из поврежденных клеток в кровь). Это сопровождается значительным повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), что является маркером цитолиза.
Отдельную группу составляют наследственные ферментопатии. Синдром Жильбера, наиболее частая форма, обусловлен частичным снижением активности УДФГТ из-за мутации в промоторной области гена. Он проявляется умеренной, интермиттирующей неконъюгированной гипербилирубинемией, которая провоцируется голоданием, стрессом или инфекциями.
Более редкие и тяжелые синдромы Криглера-Найяра связаны с практически полным отсутствием (тип I) или резким снижением (тип II) активности УДФГТ. Синдромы Дубина-Джонсона и Ротора обусловлены генетическим дефектом белков-переносчиков, ответственных за экскрецию уже конъюгированного билирубина из гепатоцита в желчь, что приводит к повышению в крови преимущественно прямой фракции.
Подпеченочная (обтурационная) гипербилирубинемия
Подпеченочная, или механическая, желтуха развивается вследствие нарушения оттока желчи по желчевыводящим путям. Механическое препятствие может быть вызвано желчными камнями (холедохолитиаз), опухолью головки поджелудочной железы, холангиокарциномой или стриктурами желчных протоков. Застой желчи (холестаз) приводит к повышению давления в желчных путях, растяжению и разрыву желчных капилляров, в результате чего конъюгированный (прямой) билирубин поступает непосредственно в кровь.
Лабораторно это проявляется выраженным повышением общего билирубина преимущественно за счет прямой фракции. Характерным признаком холестаза является также значительное повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Поскольку желчь не поступает в кишечник, нарушается всасывание жиров, кал становится обесцвеченным (ахоличным). Прямой, водорастворимый билирубин, не имея возможности экскретироваться с желчью, начинает активно фильтроваться почками, что придает моче темный цвет (цвет «темного пива»). Одним из мучительных клинических симптомов обтурационной желтухи является кожный зуд, вызванный накоплением в коже желчных кислот.
Данная статья носит исключительно информационный характер, не является медицинской рекомендацией и не может служить руководством к самодиагностике или лечению. При появлении желтушного окрашивания кожи и склер или выявлении повышенного уровня билирубина в крови необходимо незамедлительно обратиться к врачу-терапевту или гастроэнтерологу для проведения комплексного обследования и установления точной причины.
