Нарушение свертываемости крови, или гемофилия А — это генетическое заболевание, которое вызвано мутациями в гене F8, кодирующем фактор свертывания крови VIII (FVIII), расположенный на Х-хромосоме (Xq28). Гемофилия А в большинстве случаев является наследственным заболеванием — она передается через гены родителей. Однако иногда гемофилия А может возникать, когда в семье нет известных случаев — спорадическая гемофилия А. Около 30% людей с гемофилией А не наследуют заболевание от генов своих родителей.
Гемофилия — это «мужская болезнь». У женщин две Х-хромосомы, когда одна из них повреждена, женщина несет ген гемофилии, но обычно не имеет симптомов, поскольку ген F8 в другой Х-хромосоме в большинстве случаев обеспечивает достаточное количество фактора свертывания крови. Она может передать нормальный или измененный ген своим детям. Для каждого ребенка-мальчика есть 50% -ная вероятность, что у него будет гемофилия. В целом, женщины редко страдают гемофилией.
Когда у отца гемофилия, а мать не является носителем, все сыновья будут здоровы, но все дочери будут нести ген гемофилии. Мужчины, у которых есть одна Х и одна Y-хромосома, не могут наследовать болезнь от своего отца, потому что они получают Y-хромосому. Однако отец передает Х-хромосому своим дочерям, и поэтому у отца с гемофилией они обязательно будут носителями заболевания. Ген F8 подвержен мутациям. Таким образом, около 1/3 случаев гемофилии происходят в семьях без истории болезни и связаны со спонтанными мутациями.
Помимо наследственной формы гемофилии А, существует очень редкое приобретенное аутоиммунное заболевание. При нем организм вырабатывает антитела против фактора свертывания крови. Приобретенная гемофилия поражает в основном пожилых людей (старше 60 лет) и встречается реже, чем один из миллиона человек в год.
Патогенез
Схематически система коагуляции делится на внешние и внутренние пути. Внешний путь запускается в ответ на травму ткани и инициируется тканевым фактором. Роль внутреннего пути не очень ясна in vivo, но его значение проявляется, когда кровь активируется при контакте с инородными поверхностями (искусственное кровообращение или устройство кровообращения с механической помощью). Эти пути взаимосвязаны на многих уровнях и сливаются в комплекс протромбиназы, который состоит из факторов Ха и Ва, связанных вместе с ионами кальция на фосфолипидной мембране. Протромбиназный комплекс превращает протромбин (фактор II) в тромбин (фактор IIa). Тромбин активизирует фактор XIII-XIIIa, который регулирует фибриновый сгусток путем ковалентного сшивания фибрина.
Фактор VIII (FVIII) является важным белком для коагуляционной системы. При полном отсутствии фактора VIII каскад биохимических реакций прерывается, и сгусток крови не может образовываться.
Эпидемиология
Гемофилия А является редким заболеванием с частотой около 1/10000 человек. Тем не менее, болезнь в основном поражает мужчин, и заболеваемость у них составляет около 1/5000.
Доклад Всемирной федерации гемофилии (WFH) за 2016 год включает отдельные демографические и связанные с лечением данные для людей во всем мире: гемофилия, болезнь фон Виллебранда, редкие состояния других факторов свертывания и наследственные нарушения тромбоцитов.
Отчет за 2016 год содержит данные о более чем 295 000 человек с нарушениями коагуляции в 113 странах. В 2016 году у 184 723 человек была идентифицирована гемофилия, из которых почти 150 000 были с гемофилией A и 30 000 с гемофилией B. Данные WFH охватывают приблизительно 90% населения мира.
Мужчин с гемофилией А около 133 000, а женщин — 4000.
Согласно литературным источникам, заболеваемость гемофилией A и B одинакова для всех, независимо от географического положения или расы. Тем не менее, количество людей с гемофилией А (заболеваемость) в стране сильно зависит от экономической ситуации и уровня предоставляемой медицинской помощи. Например, в Афганистане (стране с низкими стандартами) только 1% пациентов старше 45 лет, в Австрии этот показатель составляет 37%.
С улучшением терапевтических возможностей и методов мониторинга пациентов, вероятно, будет общее увеличение числа зарегистрированных случаев гемофилии А по сравнению с тем, что наблюдается сегодня.
В последние десятилетия патогенез ингибирующих антител вызывал значительный научный интерес. Было проведено несколько клинических исследований для определения основных иммунных механизмов и факторов риска образования этих антител. Цель состоит в том, чтобы улучшить способность прогнозировать и предотвращать их возникновение. Определяющие факторы для иммунного ответа на фактор дефицита, по-видимому, многочисленны и включают компоненты как конституционального, так и терапевтического характера. Процесс является многофакторным и включает клетки, цитокины и другие иммунорегуляторные молекулы, уровень и действие которых определяются генетически и не генетически. Однако, несмотря на успехи в понимании, иммунный ответ на фактор дефицита и ингибирующий риск начала заместительной терапии еще не могут быть точно предсказаны.
Генетические факторы риска
- Присутствие ингибиторов родственника
- Особенности гемофилии
- Определенные мутации в гене F8 (например, большие делеции, нонсенс-мутации) коррелируют с повышенным риском по сравнению с другими мутациями
- Раса и этническая принадлежность (например, повышенный риск у африканцев или латиноамериканцев)
- Дополнительные генетические факторы (например, гены полиморфного иммунного ответа, аллели HLA класса II и т.д.)